Úvod

DiGeorgeov syndróm (DGS) patrí do skupiny ochorení so spoločným označením 22q11.2 mikrodelečný syndróm.

Ochorenie vzniká u pacientov, ktorým chýba časť dlhého ramienka 22. chromozómu. Chýbajúca časť obsahuje dôležité úseky genetickej informácie, ktoré sú potrebné pre správny vývin organizmu. Ich neprítomnosť sa prejaví postihnutím viacerých orgánov. Priebeh ochorenia je veľmi individuálny, avšak pri liečbe, ktorá väčšinou zahŕňa aj chirurgické zákroky, sa väčšina pacientov dožíva dospelosti a vedie takmer plnohodnotný život, prípadne má iba malé obmedzenia.

Vrodená srdcová chyba je jedným z hlavných príznakov a môže ohroziť život dieťaťa. Najčastejšie sa vyskytuje Fallotova tetralógia, interupcia aortálneho oblúka typu B a spoločný tepnový kmeň. Operácia srdcovej chyby je potrebná v detskom veku s použitím mimotelového obehu.

Súčasťou ochorenia sú poruchy týmusu a prištítnych teliesok, rázštep podnebia, oneskorený psychomotorický vývin, psychiatrické a ďalšie ťažkosti. S DGS sa však spája viac ako 200 rôznych symptómov. Vzhľadom na to je odhalenie genetického syndrómu jednou z kľúčových otázok efektívnej celoživotnej liečby pacientov.

Výskyt DGS je 1:4000 – 1:6000 živonarodených detí. Postihnutie je prítomné v rovnakej miere u chlapcov aj dievčat.

Genetika

Ochorenie vzniká v prevažnej väčšine spontánnou mutáciou. Len v 5-7 % prípadov sa zistí u rodičov genetické postihnutie v podobe delécie časti dlhého ramienka 22. chromozómu. Zasiahnutých je 40-45 funkčných génov, čo vedie k postihnutiu viacerých orgánových sústav. Pomer postihnutých matiek a otcov nesúcich deléciu je rovnaký.

Príznaky

Pacienti majú veľmi rozmanité príznaky ochorenia. V novorodeneckom a skorom detskom veku prevládajú kardiálne príznaky, oneskorený psychomotorický vývin, porucha imunity (infekcie, alergie) a kŕče. Charakteristické črty tváre pomáhajú k rozpoznaniu pacientov s DGS (malá čeľusť, krátke filtrum, rybie ústa, vpadnutý koreň nosa, hypertelorizmus, nízko posadené uši, okrúhle a široké ušné lalôčiky).

Ochorenie sa však môže prejaviť až v puberte, prípadne v dospelosti. V tom období prevládajú problémy so správaním, úzkostné stavy, poruchy pozornosti a autistické črty.

Podľa závažnosti a frekvencie výskytu delíme pacientov do skupín častých, závažných klinických príznakov a častých, stredne závažných klinických príznakov. Prítomné však bývajú aj zriedkavé, život ohrozujúce príznaky.

Vrodená chyba srdca

Konotrunkálnu vrodenú chybu srdca má 80 % pacientov s DGS. Najčastejšie sú interupcia aortálneho oblúka typu B, spoločný tepnový kmeň a Fallotova tetralógia. Chyby patria medzi závažné a prejavujú sa v novorodeneckom až dojčenskom veku. U pacientov s týmito vrodenými chybami srdca vzniká podozrenie na prítomnosť DGS, ale súčasne sa myslí aj na iné anomálie. Zvýšený výskyt DGS majú najmä pacienti s anomáliami pľúcnych tepien, aortálneho oblúka alebo jeho hlavných vetiev. Ich prítomnosť spolu s ostatnými charakteristickými znakmi vedie k podozreniu na genetické postihnutie pacienta.

Kardiochirurgický zákrok

Detskí pacienti s konotrunkálnou vrodenou chybou srdca a genetickým syndrómom môžu mať zvýšené riziko vzniku komplikácií. Pooperačný priebeh býva zdĺhavejší, operácie sú komplexné a v niektorých prípadoch je potrebných viac kardiochirurgických zákrokov.

Spoločný tepnový kmeň a interupcia aortálneho oblúka patria medzi kritické srdcové chyby. Kardiochirurgický zákrok sa vykonáva v útlom veku. Zdravotný stav týchto detí je vážny, nakoľko dochádza k preťaženiu srdca a pľúc a k celkovému zhoršeniu prekrvenia tkanív.

Operačné riešenie Fallotovej tetralógie sa vykonáva buď v novorodeneckom veku alebo v dojčenskom veku. Pacienti podstupujú výkony v mimotelovom obehu, niekedy opakovane a každý z týchto zákrokov ovplyvňuje aj vyvíjajúci sa imunitný systém. Počas operácie a po operácii je potrebná umelá ventilácia pľúc. Dochádza k mnohým zmenám v hemodynamike, krvácaniu, malabsorbcii a ďalším komplikáciám. Mimotelový obeh ovplyvňuje funkcie imunitných buniek a podieľa sa na vzniku systémovej zápalovej odpovede. Na druhej strane, po operácii dochádza k paralýze imunitných procesov a môže sa vyskytnúť hypogamaglobulinémia.

U detí s DGS je popísaná makrotrombocytopénia, čo prispieva k vzniku pooperačného krvácania. Jednou z častých pooperačných komplikácií je chylotorax. Vzniká v skorom aj neskorom pooperačnom období v súvislosti s nepriaznivým hemodynamickým stavom, najmä pri zvýšení centrálneho žilového tlaku. Jeho následkom je strata lymfy spolu s imunitnými bunkami, protilátkami a bielkovinami, čo vedie k zvýšenému riziku vzniku infekcií. Ďalším faktorom, ktorý zohráva úlohu v imunitnej odpovedi, je porucha týmusu. Orgán býva menší a máva zmenenú štruktúru. Týmus zabezpečuje správnu funkciu T-lymfocytov a kontroluje potenciálne autoimunitné mechanizmy v tele. V niektorých prípadoch je nutné jeho peroperačné odstránenie procesom tymektómie.

Imunita a týmus

Okrem závažných porúch srdca majú pacienti množstvo pridružených ochorení, medzi ktoré patrí aj porucha vývinu týmusu. Ide o primárnu imunodeficienciu, pričom stupeň T-lymfocytovej poruchy môže byť minimálny, mierny až ťažký. Mierne formy (99 %) označujeme ako parciálny DGS. Úplné nevyvinutie týmusu je typické pre kompletnú formu DGS. Pacienti sú ohrození zvýšeným a opakovaným výskytom infekcií dýchacích ciest, prípadne oportúnnymi infekciami. Prítomné sú recidivujúce afty, otitídy, vírusové zápaly čreva a zápaly dolných dýchacích ciest. Autoimunitné procesy sa vyskytujú v približne 8 % prípadov. Vyšetreniami sa zistí významný pokles T lymfocytov. Okrem postihnutia bunkovej imunity sa u mnohých pacientov zistí aj pokles humorálnej imunity v podobe hypogamaglobulinémie. Vo vybraných prípadoch je indikovaná liečba intravenóznymi gamaglobulínmi.

Prištítne telieska a štítna žľaza

Postihnutie prištítnych teliesok vedie k zníženej produkcii parathormónu, čo má za následok hypokalciémiu. Vedľajším nálezom býva zvýšená hladina fosforu. Najviac ohrození sú novorodenci, u ktorých môže dôjsť ku kŕčovej aktivite. Ďalšie prejavy zahŕňajú dysfágiu, stridor a zvýšenú únavnosť. K prejavom hypokalciémie dochádza najmä v prípadoch zvýšenej spotreby vápnika pri stresových situáciách (počas akútneho ochorenia, perioperačne, v pubertálnom veku, počas tehotenstva).

V liečbe sa využívajú preparáty vápnika s vitamínom D alebo bez neho. Nadmerné podávanie vápnika však môže z dlhodobého hľadiska viesť k nefrokalcinóze. V dospelosti sú príznaky z nedostatku vápnika zriedkavé vzhľadom na to, že zbytkové tkanivo prištítnych teliesok s vekom hypertrofuje.

Pätina detí a dospelých má zníženú funkciu štítnej žľazy. U pacientov sa môže vyskytnúť znížený rast. V liečbe nedostatku rastového hormónu sa používa rekombinantný ľudský rastový hormón. Na zhodnotenie rastu pacientov s DGS sú dostupné špecifické rastové tabuľky a grafy.

Postihnutie podnebia a vývin reči

Porušený vývin podnebia má 65 % pacientov s DGS. Najčastejšie chyby sú submukózny rázštep podnebia, rázštep uvuly, anomálie hrtana a priedušnice. Vyskytovať sa môže velofaryngeálna insuficiencia s prítomnosťou rinolálie, častejšie u dievčat. U malých detí je popísaný nazofaryngeálny reflux. Pacienti využívajú kompenzačnú artikuláciu, ktorou nedostatočnosť podnebia kompenzujú. Ide však o patologickú reč, ktorá sa ani po operácii nemusí upraviť, ak je u dieťaťa fixovaná. Schopnosť dorozumieť sa je napriek tomu zachovaná u takmer všetkých pacientov. Staršie deti a dospelí majú zvýšenú náchylnosť na chronické infekcie horných dýchacích ciest vrátane sinusitíd. Opakované infekcie môžu viesť k podozreniu na prítomnosť velofaryngeálnej nedostatočnosti po opakovanej kontaminácii nosovej dutiny tekutinami a jedlom. Jedna štvrtina až jedna tretina pacientov má rekurentné otitídy s potrebou umiestnenia ventilačnej trubičky.

Operácie rázštepových chýb a cielená logopedická a foniatrická starostlivosť podporujú správny vývin reči. V prípade, že pred operáciou nie je možné cielené logopedické vedenie, je možné využiť princíp myofunkčnej terapie. Základom je nácvik správneho dýchania, sania, žuvania, prehĺtania, artikulácie a mimiky tváre podľa možnosti pred štvrtým rokom života. Cvičením dochádza k posilneniu svalstva tváre a dutiny ústnej, čo urýchľuje proces nácviku reči. Cieľom operácií a cvičení je normálna reč, efektívne komunikačné zručnosti a zlepšená kvalita života.

Psychomotorický vývoj

Prevažná väčšina pacientov s DGS má určitý stupeň spomalenia psychomotorického vývinu. Deti s týmto genetickým postihnutím môžu mať oneskorený vývin reči. Viac ako 70 % detí vo veku nad 2 roky nerozpráva alebo používa len pár slov alebo znakov. Inteligencia je u väčšiny pacientov porovnateľná so zdravými deťmi. Ťažkosti s učením dominujú v predškolskom a nižšom školskom veku, najmä v oblasti matematických a jazykových zručností. Ťažké formy psychomotorickej retardácie nie sú časté, môžu však vznikať následkom prekonania akútnych stavov (po resuscitácii, šokovom stave, novorodeneckých kŕčoch alebo pri polymikrogýrii). Poruchy jemnej motoriky sa prejavujú ťažkosťami v bežných činnostiach ako obúvanie topánok, zaväzovanie šnúrok, zapínanie gombíkov a podobne. Poruchy hrubej motoriky sa prejavujú v sťaženej koordinácii rúk a nôh, vyskytujú sa poruchy v časovej a priestorovej orientácii.

Míľniky psychomotoriky sú mierne posunuté - deti sedia zvyčajne vo veku 8 mesiacov, chodia samostatne ako 16-mesačné, prvé slová hovoria vo veku 19 mesiacov a jednoduché frázy používajú vo veku 35 mesiacov. Tieto údaje sú však individuálne a orientačné. U pacientov s vrodenou chybou srdca môže dôjsť k ďalšiemu oneskoreniu o 1-3 mesiace.

V dospelosti je popisovaný skorší nástup Parkinsonovej choroby, preto je potrebné cielene pátrať po parkinsonovských symptómoch (bolesti ramien, chrbtice, pokojový tras, spomalenie pohybov, stuhnutosť, zmena písma na malé a neupravené).

Diagnostika a liečba je podobná ako u pacientov bez genetického postihnutia. Vhodné sú režimové opatrenia a cielená spolupráca pacienta a jeho rodiny s psychológmi, špeciálnymi pedagógmi a inými odborníkmi.

Psychické funkcie

Pacienti s DGS majú výrazne vyššie riziko vzniku psychiatrických ochorení. U detí a mladých dospelých sa môžu vyskytnúť úzkostné poruchy, poruchy pozornosti a poruchy autistického spektra. V detskom veku prevažujú poruchy pozornosti v zmysle ADHD (attention deficit hyperactivity disorder). Úzkosť a poruchy nálad sa vyskytujú častejšie u ženského pohlavia. Psychotickými príznakmi (apatia, bludy, halucinácie, paranoja, nesúvislá reč) trpí takmer polovica dospelých nad 25 rokov. Približne 25 % pacientov s DGS má diagnózu schizofrénie. Nástup prvých príznakov a klinický priebeh schizofrénie je podobný ako v bežnej populácii. Liečbu a spoluprácu pacientov však môže ovplyvňovať znížená inteligencia a znížené úsudkové schopnosti.

Skoré rozpoznanie psychotických a úzkostných príznakov je dôležité z hľadiska efektívneho vedenia pacienta a jeho rodiny a z hľadiska nastavenia liečby.

Tráviaci systém

Približne 30 % pacientov má porušenú funkciu tráviacej sústavy. V detskom veku môžu ťažkosti s kŕmením a prehĺtaním viesť ku kŕmeniu pomocou nazogastrickej sondy. Popísaný je zvýšený výskyt nazofaryngeálneho a gastroezofageálneho refluxu, achalázie, vracania, dyspepsie a zápchy. Následkom týchto porúch vznikajú ďalšie komplikácie ako ezofagitída, malabsorbcia, odmietanie stravy a neprospievanie. Poruchy pohyblivosti hladkého svalstva sú popísané u pacientov aj pri minerálovej a endokrinnej dysbalancii (hypokalciémia, poruchy štítnej žľazy) a poruchách centrálnej nervovej sústavy (hypotonus). Nízka hmotnosť, spomalený rast, sideropenická anémia a neprospievanie môže byť prítomné u 30 až 54 % pacientov. Liečba a režimové opatrenia sú vo väčšine prípadov zhodné s bežnou populáciou.

Vylučovacia a pohlavná sústava

Môžu sa vyskytnúť anomálie obličiek a odvodných močových ciest. Vo väčšine prípadov ide o nezávažné anatomické anomálie, najmä o dilatáciu odvodných močových ciest. Zriedkavo býva prítomné ťažké poškodenie obličiek s potrebou dialýzy. Dlhodobé užívanie preparátov vápnika a vitamínu D môže viesť k nefrokalcinóze. Diagnostika je väčšinou ultrasonografická so znázornením obličiek a odvodných močových ciest. Liečba sa neodlišuje od štandardného prístupu k pacientom bez genetického postihnutia.

So zlepšujúcou sa zdravotnou starostlivosťou sa čoraz viac pacientov s DGS dožíva dospelého veku. Pri plánovaní rodičovstva je odporúčané cielené vedenie celej rodiny, genetické konzultácie a pátranie po psychiatrických ochoreniach, ktoré môžu rodičovstvo ovplyvňovať (úzkostné poruchy, schizofrénia). Pred otehotnením je vhodná úprava potenciálne škodlivých liekov, ktoré môžu zvyšovať riziko vzniku vrodených chýb. V prípade kardiologických pacientiek sa hodnotia parametre hemodynamiky, funkcia srdca, arytmie a iné rizikové faktory.

Sluch

Väčšina pacientov má nízko posadené, posteriórne deviované uši. Zriedkavo dôjde k nevyvinutiu ušnice. Môžu sa vyskytnúť poruchy sluchu, ktoré bývajú asociované s anomáliami podnebia, zhoršenou funkciou Eustachovej trubice a vo väčšine prípadov sa spájajú so zápalmi stredného ucha. Vyšetrenie otoakustických emisií sa vykonáva na Slovensku štandardne v pôrodnici u všetkých novorodencov. V indikovaných prípadoch sa dopĺňajú ďalšie vyšetrenia. Vhodné je však opätovné prehodnotenie sluchu vo veku 4-5 rokov.

Postihnutie zraku

Deti s DGS môžu mať zvýšené riziko vzniku ďalekozrakosti a astigmatizmu. U 75 % pacientov sa zistia anomálie sietnice, zhruba pätina pacientov má strabizmus. Po genetickom potvrdení mikrodelécie je preto vhodné vykonať očné vyšetrenie so zameraním sa na vyššie uvedené ochorenia oka. Liečebné postupy sú zhodné s postupmi pre bežnú populáciu.

Pohybová sústava

Takmer 100% pacientov s DGS má určitú formu ortopedickej anomálie. Najčastejšie sa vyskytuje fúzia krčných stavcov (C2 a C3), morfologické zmeny stavcov C1 a C3, skolióza chrbtice a pes equinovarus. Pri anomáliách krčných stavcov je potrebné zvážiť neurologické vyšetrenie.

Vzhľadom na vysoký výskyt ortopedických ťažkostí je odporúčaná konzultácia s ortopédom za účelom posúdenia celkového stavu. Participácia na kontaktných športoch sa posudzuje individuálne.

Poruchy zubov

Prerezávanie mliečnych zubov môže byť oneskorené. Popisuje sa hypoplázia zubnej skloviny, ojedinele aj znížený počet zubov. Deti mávajú zvýšenú kazivosť zubov, preto je vhodné dôsledné dodržiavanie hygieny ústnej dutiny a preventívnych vyšetrení u zubára.

Onkologické komplikácie

Pacienti s DGS môžu mať zvýšené riziko vzniku zhubných ochorení. Infekcie spôsobené karcinogénnymi vírusmi, ako napríklad Epstein-Barrovej vírus alebo ľudský papiloma vírus môžu podporiť onkologický proces. Najčastejšími nádorovými ochoreniami sú lymfómy (non-Hodgkinov a Hodgkinov lymfóm) a akútna leukémia.

Priebeh ochorenia

Podľa veku sa menia príznaky, ktoré sú u detí aktuálne najvýraznejšie. V útlom veku dominujú ťažkosti zo strany srdca, problémy s kŕmením a formovaním reči. U väčších detí a dospievajúcich sa začínajú prejavovať psychické ťažkosti. Pacienti sa dožívajú dospelosti a pri adekvátnej liečbe a režimových opatreniach môžu viesť takmer plnohodnotný život.

Diagnostika

Typické črty tváre a príznaky zo strany postihnutých orgánov spolu s imunologickým a genetickým vyšetrením vedú k potvrdeniu tejto diagnózy. Štandardné zhodnotenie ústnej dutiny po pôrode môže odhaliť submukózny rázštep podnebia. Kostrové anomálie ako nadpočetné, chybne vyvinuté prsty, skolióza chrbtice a konská noha môžu spolu s ostatnými znakmi prispieť k podozreniu na prítomnosť DGS. Anamnéza zameriavajúca sa na priebeh tehotenstva a pôrodu môže odhaliť vplyv metabolických, liekových, teratogénnych alebo genetických faktorov. Diagnostiku dopĺňajú nálezy z krvného obrazu, cielené vyšetrenia imunitných funkcií s nálezom znížených počtov T-lymfocytov a genetické vyšetrenie. V zahraničí napomáha diagnostike plošne používaný skríning novorodencov na prítomnosť ťažkej kombinovanej imunodeficiencie zo suchej kvapky krvi, prípadne zo žilovej krvi. Predstavuje jednoduchý a spoľahlivý spôsob identifikácie pacientov s poruchou imunity už v novorodeneckom veku. Keďže DGS sa prejavuje až 200 rôznymi znakmi, je potrebné diagnostiku prispôsobiť podľa klinických prejavov pacienta. Podľa špecifických príznakov je nutná konzultácia s viacerými špecialistami a ich úzka spolupráca z hľadiska optimalizácie zdravotnej starostlivosti a načasovania jednotlivých diagnostických a liečebných prístupov. Pre komplexnosť zdravotného stavu pacientov s DGS je vhodné odhaliť diagnózu čo najskôr a pacientov posudzovať multidisciplinárne a tým minimalizovať riziká plynúce z omeškania adekvátnej liečby. Variabilita klinických príznakov DGS môže viesť k diagnostickým rozpakom. Je potrebné vylúčiť iné syndrómové ochorenia s podobnými príznakmi, ako sú napríklad CHARGE syndróm, Kabuki syndróm, Goldenharov syndróm a Zellwegerov syndróm.

Liečba a prognóza

Kľúčom k správnej liečbe je individuálny prístup a prispôsobovanie zdravotnej starostlivosti príznakom, ktoré sú príznačné pre jednotlivé vekové obdobia. V prvých rokoch života patrí do rúk neonatológov, pediatrov, detských kardiológov, imunológov, logopédov a genetikov. Napriek faktu, že toto genetické ochorenie vo svojej podstate nie je vyliečiteľné, možnosti liečby sú veľmi rozmanité a pomáhajú zlepšovať kvalitu života pacientov.